Expertsに学ぶ ＜座談会＞ 他科連携によるATTRvアミロイドーシスの診断と治療 ～大分大学における取り組み～

松原本日は、ATTRvアミロイドーシスの診断と治療について、大分大学における脳神経内科と循環器内科での取り組みを中心に議論したいと思います。はじめに、それぞれの立場からATTRvアミロイドーシスの病態と診断について解説いただきます。

増田ATTRvアミロイドーシスは、TTRの遺伝子変異が原因となり、アミロイド化したTTRが全身の諸臓器に沈着することで発症する常染色体顕性遺伝の全身性アミロイドーシスです。本疾患は進行性で予後不良であり、無治療であれば約10年で死に至るとされています。TTR遺伝子の変異型は、日本で50種以上、世界では150種以上が報告されており、日本で最も多いのはVal30Met（p.Val50Met）変異です。ただし、同じVal30Met（p.Val50Met）変異でも臨床的な特徴が異なることが知られており、日本の集積地（熊本県、長野県）では若年（20～40代）で発症することが多いのに対して、大分県を含むそれ以外の地域（非集積地）では高齢（50歳以上）で発症します（表1）^1-4）。また、非集積地のVal30Met（p.Val50Met）変異では、集積地と比べて、家族歴が乏しいことや、心肥大を呈することが多く発症初期には自律神経障害が目立ちにくいなどの違いもあります。しかし、Val30Met（p.Val50Met）変異以外のnon-Val30Met（p.Val50Met）変異も含めて、程度の差はあるものの自律神経障害や末梢神経障害、手根管症候群、房室ブロック、心肥大、硝子体混濁などの様々な症状が認められることから、すべての変異型で複数の診療科が連携して早期診断に努めることが重要といえます。

 

表1 ATTRvアミロイドーシスにおけるTTR遺伝子変異型と特徴

松原ATTRvアミロイドーシスの早期診断において注意すべき点はありますか。

増田私が熊本大学病院に所属していたときに経験した症例ですが、両手足のしびれ感や両下腿の浮腫、動作時の息切れがあり、他院で慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）が疑われて各種免疫治療を施行するも無効で、遺伝学的検査を行ったところTTR遺伝子変異が検出されたことがありました。その後、熊本大学病院で精査した結果、神経や心臓でアミロイドーシスに典型的な所見が確認されました。このように、末梢神経症状と心症状が併存していて免疫治療への反応が乏しい場合は、早期からATTRvアミロイドーシスを疑う必要があります。

松原具体的に、免疫治療が効かない期間がどの程度続いた場合に疑えばよいでしょうか。

増田免疫グロブリン静注療法（IVIg）や副腎皮質ステロイド薬による治療を8～12週間程度行っても効果がない場合は、もう一度診断を見直したほうがよいと思います。特に、末梢神経障害患者で、手先や足先に痛みを伴っている場合や自律神経障害が目立つ場合は早めに本疾患を疑うことが大切です。

松原ATTRvアミロイドーシスの早期診断について、循環器内科の立場からご意見をいただけますか。

齋藤本疾患で心症状が主体の場合は、病初期では自覚症状に乏しく、心筋へのアミロイド沈着が進行して心不全症状が出現してから診断されるケースが多くなります。よって、循環器内科としては、初期の心病変として心アミロイドーシスを見逃さずに、いかに早期発見するかが重要と考えています。

こちらは日本循環器学会から示された心アミロイドーシス診療アルゴリズムです（図1）^5）。心アミロイドーシスを疑う症状/所見を認めた場合は、心アミロイドーシスをきたす2大病型であるAL（amyloid light-chain）アミロイドーシスとATTRアミロイドーシスを念頭に精査を進めます。異常形質細胞により産生されたモノクローナルな免疫グロブリン（M蛋白）の軽鎖に由来するALアミロイドーシスのスクリーニングとしてはM蛋白の検索、ATTRアミロイドーシスのスクリーニングとしては^99mTcピロリン酸シンチグラフィが有用とされています。^99mTcピロリン酸シンチグラフィは、心筋にアミロイドが沈着している場合に^99mTcピロリン酸の集積像が認められ、ATTR心アミロイドーシスの診断において、感度、特異度ともに高いことが知られています。この^99mTcピロリン酸シンチグラフィの集積像とM蛋白の有無によりいずれかのアミロイドーシスが疑われる場合は、生検によってアミロイド沈着の有無を確認します。そして、アミロイド沈着が認められた場合は免疫組織化学染色によるアミロイドタイピングを行い、ATTRアミロイドーシスであれば遺伝学的検査で遺伝性（ATTRvアミロイドーシス）か野生型（ATTRwtアミロイドーシス）かの鑑別を行います。

 

図1 心アミロイドーシス診療アルゴリズム

髙橋^99mTcピロリン酸シンチグラフィによるスクリーニングは、主に県内のクリニックや病院から大分大学へ紹介いただいた患者に対して行っているという状況でしょうか。

齋藤はい、そのとおりです。心アミロイドーシスが疑われた場合に、侵襲性の低い画像検査でスクリーニングすることが多いのが現状です。

松原^99mTcピロリン酸シンチグラフィで陰性のときは心臓に病変はないのでしょうか。心筋にアミロイドが沈着する前に心臓で何か変化が起こっているおそれはありませんか。

齋藤とても重要なポイントです。末梢神経症状が出現した後に心症状があらわれるタイプで検査結果を振り返って確認してみると、心エコーでの拡張障害の指標が変化していたことに気づく場合があります。心エコーでの拡張障害などの指標に、NT-proBNPやトロポニンTなどのバイオマーカーを組み合わせることで、初期の心病変を拾い上げることができる可能性があります。

松原それでは次に、心アミロイドーシスの治療法について教えてください。

齋藤心アミロイドーシスにおける表現型の多くは心不全であるため、心アミロイドーシスの治療は心不全管理とアミロイドーシスへの原病治療が中心になります。心アミロイドーシスにおける心不全管理は、主体となる左室拡張障害に対して予後を改善する治療法がいまだ見出されていないため、利尿薬の投与が中心になります。

増田心アミロイドーシスで頻脈がある場合はどのようにコントロールされていますか。

齋藤心房細動（AF）を合併していればβ遮断薬を使うことがありますが、もともと伝導障害による房室ブロックを起こしやすいこともあり注意が必要です。また、ジギタリスは血栓性を高めるおそれがあり、薬剤でのレートコントロールはしばしば困難となることがあります。AF合併例にはカテーテルアブレーションも管理手段の1つとなります。さらに、伝導障害による房室ブロックへの対応として、ペースメーカ植え込みのタイミングを見逃さないことも大切です。

近藤拡張障害があると脈拍を落としすぎてもよくありません。80～90回/分程度にしたいときはβ遮断薬ではコントロールできないため、房室結節アブレーションを行い、両室ペースメーカを植え込んで脈拍をコントロールすることもあります。

松原アミロイドーシスそのものに対する原病治療についてもご紹介いただけますか。

齋藤アミロイドーシスへの原病治療としては、臨床試験においてTTR四量体安定化剤と「トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー」を適応症としたsiRNA製剤であるオンパットロ（一般名：パチシランナトリウム）の有効性・安全性が確認されています。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者225例を対象にしたオンパットロの国際共同第Ⅲ相試験（APOLLO試験）^6-8）では、主要評価項目である18ヵ月時点における補正神経障害スコア＋7（mNIS＋7：modified Neuropathy Impairment Score＋7）が、プラセボ群に比べてオンパットロ群で有意（p＜0.001、MMRM法）に改善したことが示されています。また、APOLLO試験の心アミロイドーシス集団（ベースラインの左室壁の厚さの平均が13mm以上であり、大動脈弁狭窄症または高血圧の既往歴がない患者）を対象としたサブグループ解析では、プラセボ群に比べてオンパットロ群で、血清中NT-proBNP濃度の上昇や、左室壁厚、グローバル長軸方向ストレイン、左室拡張終期容積、心拍出量といった心エコー検査所見の悪化が抑制されたことも示されています。なお、オンパットロ群では148例中94例（63.5％）に副作用が認められ、最も頻度が高かった事象はInfusion reaction（27.0％）でした。

松原オンパットロやTTR四量体安定化剤といった治療薬が登場したことで、本疾患における早期診断、早期治療の重要性がさらに高まったということですね。

 

図2 ATTRvアミロイドーシスにおける末梢神経障害と心不全のスパイラル

齋藤ATTRvアミロイドーシスによる末梢神経障害と心障害は、互いに悪影響を及ぼし合います（図2）。しかし、アミロイドーシスに対する原病治療と心不全管理を適切に行って日常生活動作（ADL）を維持することができれば、この負のスパイラルを断ち切ることができます。こうした観点からも、脳神経内科と循環器内科が連携して診療にあたることが重要と考えます。

紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、すべての症例が同様の結果を示すわけではありません。

髙橋それでは、大分大学におけるATTRvアミロイドーシスの診療状況についてご紹介いただきます。

軸丸大分大学では姉妹例2例を含む3家系4例のATTRvアミロイドーシス患者を複数の診療科で診療しています（表2）。この中から、特に病歴が長いVal30Met（p.Val50Met）変異の74歳男性について診断までの経過をご紹介します（図3）。48歳頃に立ちくらみ、63歳頃に排尿困難を自覚されていました。その後、65歳の4月に動悸があり、他院で発作性AFを指摘されてカテーテルアブレーションが施行されました。その際、心肥大も見つかっています。同年6月には右眼緑内障の手術を施行し、眼アミロイドーシスと診断されたものの、免疫組織化学染色は行われず、病型の特定には至りませんでした。その2年後（67歳時）に動悸が再び出現し、AFの再発を認めました。その際、心エコーで高輝度エコーを伴う全周性の壁肥厚が認められたため、循環器内科で心筋生検を施行しアミロイド沈着の有無を確認したところ陽性となりました。そして、遺伝学的検査でTTR遺伝子変異［Val30Met（p.Val50Met）］が検出され、ATTRvアミロイドーシスと診断されました。

 

表2 大分大学におけるATTRvアミロイドーシス診療

 

図3 ATTRvアミロイドーシス患者［Val30Met（p.Val50Met）、74歳男性］の患者背景（自験例）

髙橋この症例の治療経過についてご紹介いただけますか。

近藤ATTRvアミロイドーシスと診断された2015年9月にTTR四量体安定化剤20mg/日による治療を開始しました。治療開始時の左室駆出率は77％、左室壁厚は18mm、クレアチニンは0.99mg/dL、トロポニンTは0.021ng/mLでした。その後、徐脈性不整脈が出現し、1年後に完全房室ブロックを起こしたためペースメーカ植え込みを行いました。しかしそれ以降、左室駆出率は徐々に低下して50％を下回り、左室壁厚も徐々に厚くなりました。また、クレアチニンとトロポニンTは悪化傾向、NT-proBNPは1,600～1,700pg/mLと高値でした。さらに、立ちくらみや排尿困難などの神経症候が不変もしくは悪化していたため、現状に満足できているか患者に確認したところ、改善する可能性がある薬剤があれば試してみたいとの意向があったことから、併診していた脳神経内科と協議してオンパットロによる治療へ変更しました。

髙橋日常診療では神経学的な評価も併せて行っていると思いますが、脳神経内科とは具体的にどのように連携されているのでしょうか。

近藤循環器内科では、外来でオンパットロを3週に1回投与しています。そして、患者が来院される2回に1回程度の頻度で脳神経内科と併診して、神経学的な所見を確認するようにしています。

軸丸脳神経内科では、日常診療での神経診察に加えて、全身の運動機能/筋力低下、腱反射、感覚の神経障害を37項目でスコア化して評価できる神経障害スコア（NIS：Neuropathy Impairment Score）を年に1回測定するようにしています。

松原それでは最後に、ATTRvアミロイドーシスを見逃さないための今後の取り組みについて、議論したいと思います。

近藤ATTRアミロイドーシスのAF合併率は非常に高いことが知られています。循環器内科としては、AF患者の中から心アミロイドーシスを拾い上げることが重要な取り組みの1つだと考えています。当科でATTR心アミロイドーシスにおけるAFの合併率を検討したところ、32例（ATTRwt心アミロイドーシス：28例、ATTRv心アミロイドーシス：4例）中16例でAFを合併していることがわかりました（図4）。そのうち14例が持続性AFです。AFの合併率はATTRvアミロイドーシス、ATTRwtアミロイドーシスいずれも50％で、ATTRwtアミロイドーシス14例中6例、ATTRvアミロイドーシス2例中2例にカテーテルアブレーションを施行しています。

 

図4 大分大学医学部循環器内科・臨床検査診断学講座データ：ATTR心アミロイドーシスにおけるAF合併率とその特徴

当科では、AF患者がAFアブレーションで紹介された際、原因不明の左室肥大（左室壁厚＞12mm）に加えて、Red-flag症状/所見^9）として、①心不全症状、②心電図でのQRS低電位や偽梗塞パターン、③年齢60歳以上、④血液検査でNT-proBNPまたは高感度トロポニンT、高感度トロポニンIが高値、⑤心エコーや心臓MRIでの所見、⑥手根管症候群や脊柱管狭窄症の既往歴のうち、いずれかが1つ以上みられた場合は、ATTR心アミロイドーシスを疑うようにしています。中でもトロポニンは感度が高いので、トロポニンが0.02～0.03ng/mLを超えていた場合は積極的に疑うことが大切です。そして、ATTR心アミロイドーシスが疑われた場合は、アブレーション前に行う造影心臓CT検査時に同時にECV（細胞外容積分画）の評価を加えることを検討しています。もちろん腎機能は考慮しなければいけません。図5に示したフローのように、造影心臓CT検査を行う際にECVを評価し、心アミロイドーシスに特徴的な所見とされるECVの高値が確認できたら^99mTcピロリン酸シンチグラフィを行うというようにすれば、心アミロイドーシスを見逃さないことができると考えています。ただし、^99mTcピロリン酸シンチグラフィではALアミロイドーシスが偽陽性になることがあるので、モノクローナル抗体（M蛋白）検出検査でALアミロイドーシスを除外することが重要です。そして、ALアミロイドーシスが除外できたら、アブレーション時に心筋生検を考慮するとともに、遺伝学的検査も同時に行ってATTRwt心アミロイドーシスとATTRv心アミロイドーシスを鑑別することが望ましいと考えています。

 

図5 AFアブレーション施行患者におけるATTR心アミロイドーシスのスクリーニングフロー

松原AFアブレーションを施行する患者で、心アミロイドーシスが見つかるのはどの程度でしょうか。

近藤当科では年間約360例にAFアブレーションを施行していて、その中で疑い例と確定診断例を合わせると10～15例だと思います。

松原脳神経内科からはいかがでしょうか。

 

図6 未発症TTR遺伝子変異保因者（at risk者）への診療

増田早期発見という観点では、未発症のTTR遺伝子変異保因者（at risk者）に対するフォローも重要です。at risk者は、ATTRvアミロイドーシスの発症前診断の対象になります。主治医と遺伝外来で遺伝カウンセリングを複数回行った上で、希望があれば発症前診断を実施し、陽性であった場合はATTRvアミロイドーシスの発症を定期的に評価して、疾患由来の臨床症候とTTRアミロイドの沈着が確認できたら治療を開始します（図6）。このときに重要なのが、生検によるアミロイド沈着の評価です。ATTRvアミロイドーシスでは、心臓や眼などの臓器障害があらわれる前に、温痛覚低下や自律神経障害などの小径線維の神経障害を呈します。そして、さらにその前からアミロイドの沈着は先行して始まっています。よって、at risk者の発症を早期に捉えるためには、適切な部位で定期的に生検を行って、アミロイド沈着を見逃さないことが重要です。

軸丸非集積地である大分県では、家族歴が濃厚な集積地の患者とは異なり、発症して状態が悪化した家族を発端者が見ていないことが多いため、家族の発症前診断を勧めても受け容れていただけないのが現状です。非集積地における未発症者をいかに早期に診断するかがこれからの課題ではないでしょうか。

近藤大分大学では循環器内科と脳神経内科の医局が隣同士なので連携はとりやすい環境にあります。今後、循環器内科でATTR心アミロイドーシスを見つけたときは、その家族に対して発症前診断を提案したり、目立った心症状がなくても神経学的所見の精査目的で脳神経内科に積極的に相談したりしたいと思います。

齋藤それと同時に、循環器内科だから心臓だけを診るのではなく、合併する末梢神経障害や自律神経障害、手根管症候群などにも注意を払い、常に疑う視点を持つことも大切です。

髙橋脳神経内科で、末梢神経障害や自律神経障害などを診る場合は、心電図と心エコーも確認して、左室壁厚が12mmを超えていた場合は循環器内科に相談いただければと思います。一方、循環器内科では、神経学的な症状を聴取するとともに、ATTRアミロイドーシスが疑わしい場合には、脳神経内科に客観的な評価を依頼することが大切と考えます。

松原ATTRvアミロイドーシスの診断法と治療法は目覚ましく進歩していることを改めて認識しました。今後も脳神経内科と循環器内科を中心に協力し合って診療にあたっていきたいと思います。

本日はありがとうございました。

内容および医師の所属・肩書等は2022年9月記事作成当時のものです。