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対象
成人トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者211例(日本人：10例)
- 親試験[国際共同第Ⅲ相試験(APOLLO試験)および海外第Ⅱ相OLE試験]を完了し、治験責任医師により忍容性が確認され、本試験に適切であると判断された患者
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が基準範囲上限(ULN)の2.5倍以下
- 国際標準化比(INR)が2.0以下(抗凝固療法を受けている患者では、INRが3.5以下でも許容)
- 総ビリルビンが基準範囲内※
- 血清クレアチニンがULNの2倍以下
試験方法
第Ⅲ相、多施設共同、オープンラベル、継続投与試験、国際共同試験
親試験での最終投与から約3週間後を初回投与日として、以降3週ごとにオンパットロ0.3mg/kgを静脈内投与した。
すべての患者に前投薬として、デキサメタゾン(または同等薬)、パラセタモール/アセトアミノフェン(または同等薬)、H1/H2拮抗薬を投与した。投与期間は最長5年間とした。
- APOLLO-オンパットロ群：国際共同第Ⅲ相試験(APOLLO試験)でオンパットロが投与され、本試験でオンパットロを継続投与した患者
- APOLLO-プラセボ群：国際共同第Ⅲ相試験(APOLLO試験)でプラセボが投与され、本試験でオンパットロを投与した患者
- 海外第Ⅱ相OLE-オンパットロ群：海外第Ⅱ相OLE試験でオンパットロが投与され、本試験でオンパットロを継続投与した患者
評価項目
- 安全性
- 有害事象、臨床検査、バイタルサイン、身体検査など
- 有効性
-
- ｍNIS＋7(modified Neuropathy Impairment Score＋7、補正神経障害スコア＋7)スコア
- Norfolk QOL-DN(Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy、糖尿病神経障害)スコア
- R-ODS(Rasch-built Overall Disability Scale、身体障害尺度)スコア
- 10-MWT(10-Meter Walk Test、10メートル歩行試験)
- COMPASS 31(Composite Autonomic Symptom Score 31、複合自律神経症状スコア 31)スコア
- PND(Polyneuropathy Disability)スコア
- FAP(Familial Amyloid Polyneuropathy)ステージ
- 握力
- NT-proBNP(脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント)
- mBMI (modified Body Mass Index、補正BMI、体重(kg)/[身長(m)]2×血清アルブミン値(g/L))など
血清トランスサイレチン(TTR)に及ぼすオンパットロの薬力学的影響
解析計画
有効性解析は12ヵ月間の有効性評価を完了した患者［最大の解析対象集団：FAS(Full Analysis Set)］のデータを用いて行った。
安全性解析はデータカットオフ(2018年9月24日)までに1回以上のオンパットロ投与を受けた患者を対象に、有害事象(MedDRA ver.18)および臨床検査、バイタルサインなどを評価した。
臨床検査値、バイタルサイン、有効性パラメータの記述統計量は、実際の値とベースラインからの変化(患者内で計算)で示した。
オンパットロの曝露期間は、患者の初回投与と直近の投与に基づいて、試験全体の累積曝露期間として算出した。
曝露調整死亡率は事後解析で、(総死亡数/総患者人・年曝露期間)×100として算出した(オンパットロ初回投与から最終投与90日以内に発生した死亡を計算に含めた)。総患者人・年曝露期間は、曝露期間(年)または追跡期間(年)の最小値を用いて、各患者の時間の合計として計算した(グローバルOLE試験のデータカットオフ：2018年9月24日)。
APOLLO試験における治療群間の曝露調整死亡率の事後解析は、非V30M遺伝子型および/またはAPOLLO試験ベースライン時に血清中NT-proBNP値の上昇(＞3000pg/mL)が認められた患者のサブグループにおける死亡率を評価して行った。