Expertsに学ぶ ＜座談会＞ ATTRvアミロイドーシスの診断と治療他科連携の必要性

北岡(司会)アミロイドーシスは全身の様々な臓器にアミロイド線維が沈着することで機能障害を起こす疾患です。なかでも、トランスサイレチン(TTR)遺伝子に変異があるATTRvアミロイドーシスは、複数の臓器にTTR由来のアミロイド線維が沈着して発症する全身性アミロイドーシスの1つであり、特に末梢神経と心臓が主な治療ターゲットになることから、脳神経内科と循環器内科を中心に全身を診るという意識が必要となります。そこで、本疾患診療の他科連携について、4つのテーマに分けて話し合いたいと思います。まずテーマ1「なぜ他科連携が必要なのか」について、脳神経内科の立場より大崎先生からお話しいただけますか。

大崎ATTRvアミロイドーシスは、進行性の疾患で、その進行過程で複数の臓器に障害が及びます。心臓は心筋の構造や機能のほか、刺激伝導系にも障害が起こります。また、アミロイドポリニューロパチーとして末梢神経障害がよく知られ、温痛覚などの感覚神経障害や自律神経障害による交代制の下痢・便秘、起立性低血圧、重度の排尿障害、発汗障害などがみられます。さらに運動神経障害として、筋力低下による鶏歩、最近では手根管症候群が取り上げられることも増えてきました。眼では硝子体混濁が代表的な症状です。本疾患の治療のゴールは、アミロイド沈着によるこれらの神経・心機能、身体機能の悪化を少しでも停止し、QOLおよび生命予後の改善を図ることとなります(図1)。

 

図1 ATTRvアミロイドーシス

ATTRvアミロイドーシスの診療において、なぜ他科連携が必要なのかと考えると、1つは最近、siRNA製剤のオンパットロが使用できるようになったことがあると思います。オンパットロの国際共同第Ⅲ相試験(APOLLO試験)では、末梢神経障害の指標である複合神経障害スコア(mNIS＋7スコア)がベースラインから9ヵ月後で2点、18ヵ月後で6点改善し、プラセボ群との間に有意差が認められています(p＜0.001、MMRM法)(図2)。このように有効な治療が可能になったため、他科連携のもと、早期に診断して適切な時期に治療を開始することが大事なのだと思います。

 

図2 国際共同第Ⅲ相試験：APOLLO試験(海外データ含む)

オンパットロの適用にあたっては、最新のガイドラインを参照し、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの診断が確定していることをご確認ください。

北岡脳神経内科の考え方がよくわかりました。次に、循環器内科の立場から、久保先生よりお話いただきます。

久保この疾患について、以前は脳神経内科領域の疾患と考えていましたが、症状が脳神経内科だけの発症様式ではないことがわかってきて、循環器内科も重要な立ち位置にいるのだと認識するようになりました。早期より循環器内科として治療介入する必要性があるというのがテーマ1に対する私の回答になります。

 

表 ATTRvアミロイドーシスの非集積地における生存年数および死因

それを示唆する知見として、まずATTRvアミロイドーシスの非集積地における死因の報告が挙げられます。非集積地は高齢発症の患者が多いと思いますが、死亡時年齢は平均70歳、発症から死亡までの期間は平均7.3年です。注目される死因は、心不全が38％で最も多く、次いで33％の突然死です(表)¹。ATTRvアミロイドーシスの患者はこれまで、体力が次第に低下して感染症などで亡くなるというイメージがありましたが、実際には多くの患者が循環器疾患で亡くなっていることが報告されています。このような点から考えると、循環器内科の介入が必要で、特に高齢の患者ではそうなのだろうと思います。

さらに、APOLLO試験の心アミロイドーシス集団^※を対象としたサブグループ解析²の結果も、循環器内科の介入の必要性を示唆しています。左心室の収縮力が正常に保たれていると思われる早期の患者でも、心エコーにより左室基部長軸方向ストレインを解析してみると、オンパットロ群では維持できている左室収縮機能が、プラセボ群では時間経過とともに低下することが示されています。こうしたデータからも、より早期からの病態評価、治療介入という役割が循環器内科にも求められると思います。

私の専門は心不全ですが、心不全の患者は筋力低下や低栄養があると心不全も悪化するという負のスパイラルに陥り、病状の悪化が進みます。特にATTRvアミロイドーシスのような末梢神経障害がある患者ではそれが顕著だろうと思うので、こういった負のスパイラルを断ち切る、できるだけ病状を悪化させないという視点が重要かと思います(図1B)。

また、「急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017年改訂版)」では、心不全患者に対して多職種でアプローチすることの重要性が記載されています³。ATTRvアミロイドーシスでも循環器や脳神経内科に加えて、メディカルスタッフの力も重要ではないかと思います。

北岡大崎先生、久保先生からのお話を踏まえ、古谷先生に脳神経内科の立場からご発言いただければと思います。まず、診断の過程をお聞きしたいのですが、例えば、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)の中にアミロイドーシスが潜んでいる場合、心症状があまりないと、脳神経内科の先生方が神経生検をされなければATTRアミロイドーシスの診断に至るのは困難なのではないかと思います。本疾患を確定診断するためのポイントを教えていただけますか。

古谷やはり全身を調べることが大事ではないかと思います。一般的な神経学的所見、例えば手足がしびれるという症状に対して、そこだけを診るのではなく、全身の所見を診ます。病歴についても起立性低血圧や排尿・排便障害の有無などをすべて確認し、その上で総合的にアミロイドーシスが疑われるのであれば、電気生理学的検査や病理検査を実施します。それから循環器系の検査として、心電図や心エコーの検査まで考慮できるかどうかという点が重要ではないでしょうか。

北岡循環器領域では、^99mTcピロリン酸シンチグラフィを含めスクリーニング検査がだいぶ普及しているので、循環器疾患の合併が疑われる場合は、循環器内科に紹介してもらって検査をすれば、確定診断に至りやすいかと思います。^99mTcピロリン酸シンチグラフィで概ね診断の目処がつけられますし、さらに心筋生検を行えば診断確率は上がります。

北岡次に、テーマ2「自験例から考える他科連携の望ましいあり方とは」について、まず循環器内科の立場から、久保先生よりプレゼンテーションをお願いします。

 

図3 整形外科との連携事例(自験例)

 

図4 紹介症例の主訴、現病歴など(自験例)

 

図5 紹介症例の臨床経過(自験例)

紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、すべての症例が同様の結果を示すわけではありません。

久保高知大学で現在診療中のATTRvアミロイドーシスは5例5家系です。このうち神経症状と心症状の両方がある患者2例は脳神経内科と循環器内科で定期的にフォローしています。一方、心臓の症状から診断に至った1例、眼科から紹介された2例は循環器内科がメインで診ています。

具体的には、心臓の症状から診断に至った1例は、当初循環器内科では神経学的な異常がないと思いATTRvアミロイドーシスを疑っていませんでした。しかし、脳神経内科で診てもらうと軽度の筋力低下や下肢振動覚低下など神経学的な異常が認められたことから遺伝学的検査を行い、ATTRvアミロイドーシスの診断に至りました。また、眼科からの紹介例は、硝子体混濁手術の際に組織生検でTTRアミロイド陽性が検出されたことから循環器内科に紹介いただき、心アミロイドーシスが判明しました。

さらに、私たちは整形外科とも連携しています。これまで当施設の整形外科で手根管症候群の手術を受けた患者79例のうち、手術組織でTTRアミロイド陽性だった患者が27例(34％)認められました。27例のうち手術終了直後に^99mTcピロリン酸シンチグラフィを行った16例をみると、3例(19％)が陽性でした(図3図3)⁴。これらの患者は、心筋の肥厚が極めて軽い早期に診断できています。こうした連携でATTRvアミロイドーシスの患者もスクリーニングできる可能性はあると思います。

 

北岡それでは続いて、脳神経内科の立場から古谷先生より症例の提示をお願いします。

古谷多くの科を介在した患者で、当科初診時69歳の男性です。主訴は目のかすみでした。61歳頃に左目の飛蚊症が発症して約4年間で硝子体混濁が急速に進行し、手術を受けています。その組織の検査からアミロイドーシスが疑われました。その後、左目の眼圧が上昇し、さらに右目も手術が行われました。その頃から、階段昇降時に体のふらつきがみられるようになり、68歳時の遺伝学的検査でTTRのV30M変異が判明し、69歳時に消化管粘膜生検でTTRアミロイドの沈着が認められ、ATTRvアミロイドーシスの確定診断となっています。同時期に前庭神経炎が認められたことから耳鼻科でもフォローすることになりましたが、前庭神経炎とアミロイドーシスとの関係については不明です。その後ふらつきがひどくなり、脳神経内科を受診されました(図4図4)。

 

脳神経内科初診時の神経学的所見としては、脳神経系には大きな異常はなく、運動系や腱反射、感覚系では温痛覚などに問題はありませんでした。軽度の開脚歩行がみられ、足を前後に揃えて立つMann肢位は可能ですが、継ぎ足歩行は不能でした。開眼足踏み試験は非常に不安定で、前庭機能障害が疑われました。起立性低血圧や排尿・排便異常はありませんでした。

心電図所見は洞調律で完全右脚ブロックがみられ、^99mTcピロリン酸シンチグラフィは陽性でした。心臓MRI検査で心筋内膜側に全周性の遅延造影(LGE)がみられ、さらに心エコー図の所見から心アミロイドーシスと診断されました。この時、眼アミロイドーシスと心アミロイドーシスが合併している状態でした。電気生理学的には末梢神経障害が認められるものの、臨床的にはまだはっきりしていません。

治療を開始するも、ふらつき、めまいが増悪し、手足のしびれ、違和感が出現しました。また、継ぎ足歩行不能の状態が続き、複視、動揺視、眼振も発現しました。その後、オンパットロの投与を考慮しましたが、新型コロナウイルス感染症流行下で延長され、2020年末に開始しました(図5図5)。眼科診療がきっかけで診断されたこの患者は、脳神経内科は3週間間隔、循環器内科は9週間間隔で診療していますが、今後も他科と連携しながら経過を診ていきたいと思っています。

 

北岡循環器内科では、原因不明の心肥大や心不全の中にATTRアミロイドーシスが潜んでいるということが浸透してきた印象がありますが、脳神経内科の立場から、こんなケースでは早く紹介してほしいと思う患者像はありますか。

古谷ATTRvアミロイドーシスでは、集積地に多い若年発症型の場合と異なり、高齢発症型の場合は、手足のしびれ、起立性低血圧、勃起障害など症状が非常に多様なため、診断に至っていないケースがあると考えられます。こうした神経症状があったり、家系の中に突然死された方がいたりするような場合は、一度神経学的な評価を行うことをお勧めします。

大崎ポリニューロパチーのある方が脳神経内科で診断に至る可能性が高いので、それがヒントになります。手袋靴下型の感覚低下があり、神経伝導検査を実施してCIDPとは異なる所見が得られた場合、アミロイドーシスの可能性が高くなると思います。

北岡循環器内科の立場からはいかがでしょうか。

久保やはり、心肥大や心不全症状は早期診断のポイントになります。こうした症状がある患者で手根管症候群があれば積極的に紹介いただきたいと思います。また、当施設での経験では、硝子体混濁で眼科から紹介されるケースにATTRvアミロイドーシスが潜んでいる可能性が高い印象です。

北岡それでは、テーマ3「他科連携で目指す治療目標とは」について、まず久保先生からお話しいただけますか。

久保ATTRvアミロイドーシスの主な死因が心不全や突然死であるということから、利尿薬をうまく調整することによる心不全の安定化、さらに突然死の原因と想像される高度房室ブロックに対して至適なタイミングでのペースメーカー植え込みが必要になると思います。また、前述のように、筋力低下や低栄養も心不全悪化に大きく関連しているので、心臓だけでなく、末梢神経や歩行など、全身機能の悪化をメディカルスタッフと連携して阻止することが重要と考えます。大崎先生も言われたように、アミロイド沈着による神経・心機能、身体機能の悪化を停止してQOLおよび生命予後の改善を図ることが本疾患の治療のゴールであり、そのような中で疾患特異的な治療の効果がより期待できるのかなと思います(図1)。

APOLLO試験の心アミロイドーシス集団^※を対象としたサブグループ解析⁵では、オンパットロ投与により、心エコー検査でプラセボ投与と比べて左室壁厚や心拍出量の悪化が抑制されることも示されています。こうした治療をうまく取り入れながら、循環器内科の視点でフォローしていくことが望まれます。さらに、APOLLO試験では、オンパットロ投与により、心臓だけでなく歩行機能や握力が維持されることも示されています(図2)。本疾患では、心機能と身体機能の両方を保持することでQOLや予後が改善する可能性があると考えられます。

北岡ATTRvアミロイドーシスに対して、循環器内科医は心不全という病態から治療にあたっていますが、やはり脳神経内科と一緒に取り組んで行った方が効果としては大きいと感じます。患者は神経障害が強いと体が動かなかったり、低栄養やフレイルなどの問題を抱えています。薬物療法以外にリハビリテーションや栄養管理といった面で、大学病院として工夫している連携のポイントはありますか。

古谷筋肉が萎縮してくると、起立性低血圧など、自律神経の症状も悪化するため、フレイル予防という面だけでなく、筋力維持のトレーニング推進は大事だと思います。

北岡大崎先生は、具体的な指導はしていますか。

大崎起立性低血圧がある患者には、カロリーや塩分を摂取する、寝る時は頭側を少し高くするといったことを伝えています。

久保心肥大などがあり、器質的に心機能が弱っているのであれば、塩分は控えめにするのがよいと思います。どちらの問題が前面に立っているかを見極め、起立性低血圧によって生活に支障があれば、塩分摂取に関する指導は緩めないといけない部分もあるでしょう。

北岡そこは患者が混乱しないように診療科間で連携して意思統一する必要がありますね。

北岡最後のテーマである「他科連携による血縁者フォローのあり方とは」について、発症前診断、遺伝カウンセリングということも含めてお話しいただきたいと思います。

久保高知大学で現在診療中のATTRvアミロイドーシス患者の血縁者の方は、いずれも発症はしていないのですが、希望に基づいて行った発症前診断で保因者であることがわかった場合は、循環器内科がメインに診ながら、脳神経内科に適宜相談できるような体制をとっています。発症前診断が実施できていると、適切なタイミングで治療介入を行えるという大きなメリットがあり、それが治療可能な遺伝性疾患に対する発症前診断の意義かと思います。ただ、集積地においては若年で発症し、末梢神経障害が進行して寝たきりになっていく親をみているような場合では、発症前診断へのストレスがかなり強いと想像されます。一方、非集積地の高知県では高齢発症の患者が多いため、そこまで深刻に受け止められるケースは少なく、ご家族もそれほど抵抗感なく発症前診断を希望されることが多い印象です。ただし、未発症者の遺伝学的検査は繊細な部分もあるので、きちんと丁寧に手順を踏んで実施する必要があると考えています。

古谷以前、ATTRvアミロイドーシスに対する治療法がなかった頃は、患者にとって困難な未来が予測されることを伝えてよいのかと議論になりました。そうした時代から考えると、今は治療法も複数あり、患者に合うものを選択できるようになってきたので、そのことを早く知っていただき、治療につなげたいと考えています。

北岡発症前診断や遺伝カウンセリングは、特にフォロー体制が整った施設で実施することが必要であり、きちん と診断して治療を行うことが非常に大事だと思います。
以上、4つのテーマについてお話しいただきました。本日はありがとうございました。

※

ベースラインの左室壁の厚さの平均が13mm以上であり、大動脈弁疾患または高血圧の既往歴がない患者

内容および医師の所属・肩書等は2021年6月記事作成当時のものです。