桑原関島先生、脳神経内科の立場からみた、アミロイドーシスの他科連携の必要性についてご紹介ください。

関島当科では、研究的なアミロイドーシス診断支援サービスを行っています。最近全国的にアミロイドーシスに対する注目が高まっており、当科への年間診断依頼数は、病理組織の免疫組織染色や質量分析による病型診断が約200件、遺伝学的検査(TTR遺伝子解析)が約500件と増加傾向にあります。なお、診断結果がトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーとなるのは、以前は5検体中1検体程度でしたが、今では10検体中1検体程度となっています。この背景には変異のないTTRによる野生型ATTR(ATTRwt)アミロイドーシスの診断数増加があります。

 

図1 信州大学脳神経内科、リウマチ・膠原病内科で生検組織から診断したアミロイドーシス729例の依頼元診療科の内訳

(信州大学医学部 脳神経内科 リウマチ・膠原病内科 関島良樹先生 ご提供)

当科で生検組織から診断したアミロイドーシス729例の内訳は、免疫グロブリン軽鎖をアミロイド前駆蛋白質とするALアミロイドーシスが約6割、ATTRアミロイドーシスが約3割で、残りの約1割をAAアミロイドーシスなどのその他の病型が占めていました。また、紹介元の診療科の幅は非常に広いのですが、循環器内科が最も多く、続いて血液内科、腎臓内科の順でした。このほか、脳神経内科、病理診断科、一般内科、消化器内科、膠原病内科、呼吸器内科などから依頼を受けました(図1)。この図からも、非常に幅広い診療科がかかわる疾患であることをお分かりいただけるかと思います。

桑原トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーで障害される主な臓器には、どのようなものがあるのでしょうか。

関島予後への関与が大きい心臓の症状が最も重要ですが、自律神経症状として便秘や下痢、泌尿器症状として陰萎や排尿障害、末梢神経症状はもちろんですが罹病期間が長くなると中枢神経症状もみられるようになります。眼も高頻度に障害されます。整形外科的な合併症としては、手根管症候群(CTS)や脊柱管狭窄症のほかシャルコー関節による膝関節破壊もみられます^1,2。そのため、本疾患に関連する診療科は、脳神経内科、循環器内科、眼科、泌尿器科、整形外科などと多岐にわたります。

桑原遺伝子変異についてはいかがですか。

関島本疾患では、TTR遺伝子変異型と表現型の間に一定の相関がみられます。多発性ニューロパチーを主徴とする変異で最も多いのがTTRの30番目(TTRコーディング配列では50番目)のアミノ酸であるバリンがメチオニンに置換したV30M(p.V50M)変異で、長野県と熊本県に患者の大きな集積地があります。また全国的にも多く分布しており、患者全体の6〜7割がこの変異を有すると考えられています。ニューロパチーに次いで多いのがアミロイド心筋症を主徴とする変異で、アフリカ系米国人に多いV122I(p.V142I)変異が報告されています³。日本ではD38A(p.D58A)変異、S50I(p.S70I)変異、T60A(p.T80A)変異がアミロイド心筋症に関連し、これらの変異ではニューロパチーも合併します。一方、V122I変異ではCTSを呈しますが、ニューロパチーを呈することは少なく、ATTRwtアミロイドーシスに近い表現型となります。V122I変異を有する患者は、日本には存在しないと考えられていましたが、最近われわれはV122I変異を有する高齢症例を報告しました⁴。

桑原他科との連携のあり方について、関島先生はどのようにお考えでしょうか。

 

図2 トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー診療における他科連携のあり方

(信州大学医学部 脳神経内科 リウマチ・膠原病内科 関島良樹先生 ご提供)

関島本疾患では、図2の左側に示すように1人の患者を複数の診療科が個別に診療する扇子型の体制となることが多い傾向にあります。しかし、望ましいあり方は、本疾患が全身性疾患であることを把握している専門医が核となって診療し、必要に応じて様々な診療科にコンサルテーションするという、図2の右側に示す団扇型の体制であると考えています。多くの場合は、脳神経内科か循環器内科の医師が核となり、患者の診療にあたるのが良いでしょう。

桑原続いて元木先生から、循環器内科医の立場からみた、アミロイドーシスの他科連携の必要性についてご紹介ください。

元木日本におけるTTR遺伝子変異の分布をみると、V30M変異が約60%を占めますが、集積地の発現率は10.6%であるのに対し、非集積地の発現率は51.0%と報告されており⁵、V30M変異は非集積地で多くみられることが分かります。また、好発年齢も集積地では20〜60歳と比較的若年であるのに対し、非集積地では35〜90歳と比較的高齢です⁶。すなわち、同じ変異を有していても集積地と非集積地では臨床像が異なっていると考えられます。

 

図3 ATTR心アミロイドーシスの経時的進行に伴う臨床的パラメータの推移

(Hendren NS, Roth LR, Grodin JL. Curr Heart Fail Rep. 2020;17(3):77-83.)

50歳以上で症状が発現した非集積地のV30M変異例における症状発現経過をみると、発症から死亡までの期間平均値は7.3年であり、主な死因は、心不全(38％)、突然死(33％)、悪液質および二次感染(19％)と報告されており⁷、循環器内科系の疾患で死亡することが多いことが分かります。本疾患は、はじめは神経症状が主体となり、経過とともに心症状がみられるようになると考えられていました。しかし、最終的には心不全で死亡することが多いのですが、そのような患者の神経伝導速度や心胸郭比をみると短い期間内に悪化の徴候がみられることから⁷、心不全に至る前から何らかの心疾患の増悪が進行していたと推測できます。すなわち、患者が死亡するかなり以前からTTRアミロイドの沈着が始まっていて、左室駆出率(LVEF)が低下するころには病勢がかなり進行して予後不良となる可能性が高いと考えられます(図3)⁸。このことを踏まえると循環器内科としてもできるだけ早い段階で心症状やバイオマーカーの変化を捉えることが、疾患を管理する上で重要になってくると思います。

関島循環器内科での診断時には、心筋症の鑑別でアミロイドーシスを疑うかどうかがポイントになります。心不全患者を診断する際には、手足のしびれはないか、指のつまむ力が落ちていないかを問診で確認し、必要に応じて脳神経内科に紹介いただければと思います。一方、神経症状を訴えて脳神経内科を受診した患者に、心エコーあるいはピロリン酸心筋シンチグラフィ検査^注)を施行すると、心肥大や心筋肥厚がみられて本疾患の診断のきっかけとなることも少なくありません。したがって、循環器内科と脳神経内科が協力し合うことで、本疾患の効率的な診断が可能になると考えています。また、心症状が主体の患者でも、定期的に神経内科的な評価をしていくことが必要と考えています。

^99mTcピロリン酸シンチグラフィは、心アミロイドーシスの診断用途では適応外使用になりますが、保険診療として取扱われることが示されました(保医発1026 第1号、2020年10月26日)。

桑原トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの治療について、脳神経内科、循環器内科それぞれの立場からのお考えをお聞かせください。

関島治療目標は、生命予後の改善とQOLの維持になります。生命予後の改善には心臓の関与が大きく、QOLの維持には心臓に加え神経症状が関与します。このことからも他科連携が必要ということが分かります。

われわれも参加した国際共同第Ⅲ相試験のAPOLLO試験^9,10では、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者225例を対象にパチシランの有効性・安全性が検討されました。本試験の主要評価項目であるmNIS+7(modified Neuropathy Impairment Score＋7)スコアのベースラインからの平均変化量(±SE)は、プラセボ群28.0±2.6、パチシラン群－6.0±1.7と、プラセボ群では悪化したのに対し、パチシラン群ではプラセボ群に対して有意に改善することが示されました(p＜0.001、MMRM法)(図4A)¹⁰。また、副次評価項目であるNorfolk QOL-DNスコアの変化量についても、プラセボ群と比べてパチシラン群で有意な改善が認められました(p＜0.001、MMRM法)¹⁰。一方、本試験における副作用の発現率は、パチシラン群で63.5％、プラセボ群で68.8％であり、パチシラン群で発現した主な副作用は、Infusion reaction(27.0％)、下痢(9.5％)、末梢性浮腫(6.8％)、無力症(6.1％)などでした(図4B)¹⁰。

 

図4 国際共同第Ⅲ相試験：APOLLO試験(海外データ含む)

(社内資料(承認時評価資料)：日本人を含む国際共同第Ⅲ相試験(ALN-TTR02-004))

なお、本疾患では、肝臓以外の網膜色素上皮や脳脈絡叢でもTTRが産生されるため、肝移植後も眼組織や脳組織へのTTRアミロイドの沈着がみられます。今後はこれらに対する早期診断法や治療法の確立も重要であり、現在、全身¹¹C-PiB(Pittsburgh compound B)-PETなどによるアミロイドイメージングの有用性を検討しています。

桑原元木先生、循環器内科の立場からみた本疾患の治療目標についてお話しください。

 

図5 心不全ステージ分類に基づく心アミロイドーシス治療の全体像

(日本循環器学会. 2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.
https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2020/02/JCS2020_Kitaoka.pdf(2020年10月閲覧))

元木アミロイドーシスでは、病勢の進行とともに心臓の機能および形態的異常がみられるようになり、不整脈や心不全を発症することが少なくありません。しかし、本疾患の心不全の管理についてはエビデンスも少なく、心アミロイドーシス診療ガイドラインには「アミロイドーシスそのものに対する原病治療が主軸とならざるをえない」と記載されています⁶。また、同ガイドラインではACE阻害薬(ARB)、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA)の使用を推奨していますが(図5)⁶、「低心拍出や腎機能障害といった副次作用を生みかねない」とも記載されています⁶。そのため、治療の主体は利尿薬中心とならざるを得ません。したがって、原疾患への効果が期待できるパチシランなどが使用可能になったことには、大きな意義があると思われます。

桑原トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者の心症状に対するパチシランの臨床効果についてご紹介いただけますか。

元木APOLLO試験では、心アミロイドーシス集団を対象としたサブグループ解析が行われました。心臓バイオマーカーである血清NT-proBNPは、18ヵ月の経過でプラセボ群に比べパチシラン群で有意に低値となりました(p＜0.001、 MMRM法)(図4C)¹⁰。この結果は、血清NT-proBNPが心アミロイドーシス患者の管理指標となり得ることを示唆しています。また、心エコー検査に基づく心症状のパラメータも検討され、左室壁厚がベースラインと比べて減少したこと、および左室長軸方向ストレインの悪化が認められなかったことなどから(図4D)¹⁰、パチシランは有用な治療選択肢になると考えられます。

桑原さらに、APOLLO試験では、ベースライン時の血清NT-proBNP別(≦124ng/L、＞124-500ng/L、＞500-1,500ng/L、＞1,500ng/L)にみた血清NT-proBNPの推移も検討されています。それによれば、最も低値の≦124ng/Lの患者集団でも18ヵ月の経過のなかでプラセボ群では血清NT-proBNPが上昇しましたが、パチシラン群では上昇が抑えられたことが示されています¹¹。これは本疾患では血清NT-proBNPが低値であっても心症状は進行していくこと、また、早期に発見して早期に治療介入することの重要性を示していると思います。

桑原関島先生、新たに登場した薬物治療の評価についてどのようにお考えでしょう。

関島肝移植は若年発症のV30M変異例に対する有効性が示されていました。一方、非V30M変異や高齢発症患者に対する明確なエビデンスはありません。臨床試験では、18ヵ月のパチシラン投与により、TTR遺伝子変異や発症年齢によらず、末梢神経障害の進行抑制〜軽度改善がみられました。このため、若年発症のV30M変異例でも、パチシランが第一選択となり得る可能性があると考えられます。今後のファーストライン治療では、パチシランかタファミジスのいずれかを、両薬剤の有効性、安全性などを考慮して選択することになると思われます。

桑原元木先生は新たに登場した薬物治療にどのような期待をされますか。

元木アミロイドーシスの患者では神経障害の進行によりADLが低下しますが、心不全の管理においてADLを保つことは極めて重要です。パチシランはAPOLLO試験において歩行能力などの身体機能を維持することも確認されていることから、このような新たな薬物治療と心臓リハビリなどの非薬物治療を組み合わせることで、よりレベルの高い疾患管理が実現できるのではないかと期待しています。

桑原互いの診療科の治療目標を見据えた時の連携について、元木先生はどのようにお考えでしょう。

元木先に関島先生が提示された団扇型の体制は、本疾患の診療体制として理想的といえます。トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーは脳神経内科か循環器内科で診るべきだと思うのですが、そのいずれかの診療科の専門医が核となって、複数の診療科にコンサルテーションも行いながら、患者のQOLと予後をいかに改善・維持するかを考えることが患者のためにも重要だと思います。

桑原循環器内科から他科にコンサルテーションする際の意義については、われわれ循環器内科医がアミロイドーシスを念頭にしびれの有無を問診しても、なかなか思うような答えが患者から返ってきません。私の経験からは、しびれなど脳神経関連の問診に関しては、やはり脳神経内科の専門医に依頼したほうが確実に症状を捉えられると思います。

桑原関島先生、わが国の心アミロイドーシス診療ガイドラインの背景と意義についてお聞かせください。

関島トランスサイレチン型心アミロイドーシスに対するタファミジスの適応追加がほぼ確実になった時に、正確な診断に基づく適正使用が重要であると考えられました。そこで、日本循環器学会が中心となり、日本アミロイドーシス学会など関連学会にも働きかけて、合同でガイドラインを作成することになりました。また、ガイドラインではアミロイドーシスに関する調査研究班が作成した新しい診断基準も紹介されています。

桑原本ガイドラインの全体を通して、本日のテーマである多様な診療科の枠を超えた診療体制の構築の重要性が示されていると思います。ガイドラインへの期待などについて、元木先生からコメントをいただけますか。

元木アミロイドーシス患者では診断の遅れから重症化することが多いため、いかに早期診断するかがポイントです。そこで、ガイドラインを念頭に全身状態を把握し、例えば、他の疾患の手術時に心機能を評価する際、一見心機能に異常がみられない場合でも、末梢神経障害にも注目することにより、より早期に診断につなげられればよいと考えています。

桑原このような包括的なガイドラインが策定されたことで、診断精度の向上と適切な治療選択が行えるようになると思います。診療科の枠を超えたガイドラインの策定は、臨床的にも大きな意義があると考えています。

関島心アミロイドーシスのガイドラインの作成は日本では今回が最初であり、世界にもガイドラインはありません。本ガイドライン作成班の班長である北岡裕章先生(高知大学)が中心となって、英語版も作成されています¹²。本ガイドラインによって、新しい診断基準を日本国内にとどまらず、世界に向けても発信できたことで、より幅広く診断して早期発見しやすい状況になったのではないかと思います。

桑原最後に関島先生からコメントはございますか。

関島心不全の進行は緩徐ですが、不整脈は突然死の可能性があるので注意が必要です。特に若年の患者で意識消失がかなりの頻度でみられます。原因として起立性低血圧、房室ブロック・洞不全症候群、アミロイドーシスの中枢神経症状などがありますので、意識消失に遭遇した際には、循環器専門医にもコンサルテーションして、ペースメーカ埋め込みのタイミングを逃さないことが重要だと考えられます。

桑原本疾患は、突然死をきたすことがあるので、植込み型除細動器提供のタイミングを逃さないことも大切ですね。

本日は、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの他科連携について、有意義な話し合いができたかと思います。これを機会にアミロイドーシス診療における他科連携が少しでも進むことを願っております。先生方、貴重なご意見をいただき大変ありがとうございました。

内容および医師の所属・肩書等は2020年11月記事作成当時のものです。